《大咖论健》赵立平：十年磨一剑，膳食纤维改善糖尿病
关键字：膳食纤维 2型糖尿病 微生物组
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2018年3月9日，微生物领域大咖、上海交通大学赵立平教授，潜心十年在《Science》 发表肠道菌群重磅研究成果。赵立平、张晨虹和彭永德教授等人合作，发现利用多种高膳食纤维组合，通过改善肠道菌群缓解2型糖尿病。这项研究的思路有何独特，未来转化如何？以下是赵立平教授在《大咖论健》70期的专访（在后台回复“赵立平”可得英文文献）。
膳食纤维是富含在果蔬中的多糖，通常难以被人体消化吸收。
通过促进有益菌生长，释放短链脂肪酸，膳食纤维改善血糖。
肠道菌群响应高膳食纤维信号，改变代谢产物从而改善人体代谢。
可以提供以肠道菌群为早期靶点，预测饮食干预效果。
1膳食纤维通过富集有益菌，改善代谢从而控制血糖
【基因慧】 赵教授，祝贺您今天在《Science》上发表肠道菌群研究成果。您能分别用专业和通俗的话讲讲这项研究的发现吗？
【赵立平】谢谢。这次研究发现，通过提供丰富多样的膳食纤维，可以使人体肠道内特定有益菌群升高，进而改善2型糖尿病的临床症状。我们鉴定出了一组有利于增加胰岛素分泌和提高胰岛素敏感性的“短链脂肪酸”产生菌，可以看作是恢复和维持人体健康必需的“生态功能群”。我们还建立了基于这些关键细菌的丰度和多样性的统计模型，可以预报营养干预的效果。通过合理设计的高膳食纤维饮食特异性地促进这“群”细菌的生长，或可成为未来糖尿病营养治疗的新途径。
也就是说，在饮食里增加多样化的膳食纤维，可以促进一组有益菌的生长，改善糖尿病的症状。这组细菌有点像森林里的“大树”，它们如果长到一定的量，就能改变肠道环境、压低病菌和有害菌、促进胰岛素分泌和改善血糖调控。
图，膳食纤维促进肠道菌群变化图，来自Science
2课题设计的独特之处
【基因慧】这篇文章中用高膳食纤维改善2型糖尿病，结合肠道微生物组元基因组测序，课题设计思路的独特之处有哪些呢？
【赵立平】第一个特色，这是一项随机对照试验（RCT），处理组与对照组的区别在于处理组多摄入了大量多样化的膳食纤维，两组的能量和主要营养素的摄入是一样的。这样的实验设计保证了糖尿病的改善主要来自于膳食纤维的增加。而膳食纤维人体不能利用，只能通过细菌发酵变成短链脂肪酸才能产生有益的作用。因此，我们观察到的糖尿病的改善，肠道细菌在其中一定要发挥关键作用。通过这样的实验设计，结合元基因组学分析，我们发现大量增加多样化的膳食纤维，选择性地促进了一部分短链脂肪酸产生菌的生长，显著改善了2型糖尿病人的胰岛素分泌和胰岛素敏感性。
第二个特色，我们通过拼接高质量基因组草图的办法来分析元基因组数据，在菌株水平鉴定出了可被膳食纤维特异性增高的肠道细菌，其丰度和多样性恢复得越高，主要临床结局指标糖化血红蛋白降低得就越多，用这组细菌的丰度和多样性做成统计模型，可预测膳食干预的效果； 通过对大规模元基因组测序数据的挖掘，我们重构了占菌群总量约60%的优势菌的高质量基因组草图，其中的141个菌株带有至少一个短链脂肪酸产生的关键基因，都是有短链脂肪酸产生潜力的细菌。但是，在增加了大量多样化的膳食纤维后，其中的79个菌株丰度并没有变化，是“无响应者”；47个菌株干预后显著降低，是“被抑制者”；仅有15个菌株干预后显著增加，是“被富集者”。
分析这15个被显著富集的细菌与肠道生态系统中其他成员之间的关系发现，这 15个“被富集者”的升高与“被抑制者”的下降存在相关性，也就是说，这15个被富集者相比于其他的短链脂肪酸产生菌有更强的生态竞争力，很可能是由于其利用植物来源的淀粉、菊粉和阿拉伯木聚糖的基因潜能高、发酵同样量的膳食纤维能产生更多的能量和短链脂肪酸以及对于酸化的肠道环境耐受能力强。
图，15个菌株的名单，黑色为厚壁菌门，黄色为放线菌门，蓝色为变形菌门，来自Science
而那些被高纤维膳食抑制的细菌，例如多形拟杆菌等种类，更倾向于利用来自肠道分泌的黏液的碳水化合物，而且对于酸性肠道环境耐受差，可能是其在高膳食纤维干预时竞争失败的原因。
更重要的是，一些“被抑制者”的基因组中同时携带产生例如内毒素、吲哚和硫化氢等有害代谢物所必需的基因。处理组志愿者血液中的内毒素和粪便中的吲哚和硫化氢也的确减少。内毒素可以引起炎症进而降低胰岛素受体的敏感性。吲哚和硫化氢会抑制肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1，从而减少胰岛素的分泌。因此这些有害菌群数量及其产物的下降，有助于改善胰岛素分泌和胰岛素受体的敏感性，对血糖稳态的改善有贡献。
第三个特色，我们不仅仅只是通过元基因组测序来分析菌群遗传潜能的变化，我们还分析了这些细菌的产物以及人体对这些产物的反应，初步建立了这些有益菌改善疾病的分子水平的因果链条。这组细菌被额外提供的膳食纤维促进生长后，它们应该产生更多的短链脂肪酸。经过测定，肠道里的乙酸和丁酸的确增加了。乙酸和丁酸增加可以酸化肠道，抑制有害菌的生长。的确，粪便里的吲哚和硫化氢减少了。乙酸和丁酸是有益的细菌代谢物，已知可以促进肠道激素“胰高血糖素样肽-1（GLP-1）”的分泌，吲哚和硫化氢是有害的细菌代谢物，可以抑制GLP-1的分泌。细菌产物的这种一升一降，应该改善GLP-1的分泌。经过测定，血液里的GLP-1的确升高了。GLP-1是能够促进胰岛素分泌的脑肠肽激素，餐后胰岛素的分泌超过一半要靠它的刺激。经过测定发现，GLP-1的升高的确改善了病人的胰岛素分泌。
3研究转化：恢复和促进“大树细菌”，防治糖尿病
【基因慧】糖尿病作为常见的慢性疾病，在您的这项研究基础上，您认为有哪些可能转化应用的方向呢?
【赵立平】这项研究为糖尿病的发生机制带来了新的认识，也为防治糖尿病带来了新的思路。 过去认为，肥胖和糖尿病在很大程度上取决于遗传因素。但是，越来越多的研究发现，肥胖和糖尿病像传染病一样，可能是某些致病菌长得太多了。例如，我们曾报道过阴沟肠杆菌B29菌株过度生长引起肥胖的例子。那么，又是什么使得这些致病菌在人体内过度生长呢？这个新的研究告诉我们，像“大树”一样的有益菌太少、甚至消失，这才是肠道菌群“森林”退化，病菌疯长的原因。
因此，糖尿病的防治应该着眼于恢复和促进“大树细菌”，而不仅仅是铲除疯长的病菌。因此，通过提供“大树细菌”需要的营养来恢复健康的肠道环境，减少病菌、减轻炎症、恢复胰岛素敏感性和促进胰岛素分泌，可能会带来糖尿病防治思路的重要转变。
4引入“生态功能群”的概念
【基因慧】 关于糖尿病研究，您在2012年发现黄连素通过菌群来控制2型糖尿病，此次课题和六年前的研究对比，两者有何异同，特别是研究方法和环境的改变呢?
【赵立平】有几个重要的不同：
1. 黄连素的研究是在大鼠里做的，这次是在病人里做的；
2.黄连素的研究用16S rRNA单基因的测序测定菌群的变化，做不到菌株水平的解析，这次是菌株水平的元基因组测序分析；
3.黄连素的研究还没有引入生态学的概念，依然把各个细菌看作是相互独立的变量来对待，这次的研究，引入了“生态功能群”的概念，英文叫 “guild” 。
这个词最早是指中世纪欧洲的“商会”。商人们组织成“guild”来做生意，比单打独斗更能保护自己和更能盈利。生态系统里的成员往往也“抱团取暖”，这样可以更加有效地利用新的资源，有利于生存竞争。
这次发现的这组功能细菌，就符合“生态功能群”的定义。按照这样的生态学概念来识别和研究肠道细菌，更加符合实际的生物学规律，更有利于对这群细菌的调节和利用。
5微生物组和基因组的协同：数据结合
【基因慧】可以说宏基因组测序等技术加速了微生物组研究和转化，目前基于微生物组检测癌症以及健康管理应用陆续面世，关于微生物组和基因组的协同，您认为下一步发展的核心要点是什么呢?
【赵立平】不管是人的基因组测序，还是肠道的微生物组测序，得到的数据都只是“遗传潜力”。这些数据单独使用，都不能准确评价和预测人的实际健康状况。一定要把测序数据、临床数据和基因的产物变化的数据结合到一起，才能实现疾病诊断和健康评估。
6健康新三观：肠道菌群与慢性病的发展四大要点
【基因慧】从90 年代，您研究用菌株来控制猪身上的感染；到2009年开始微生物组与肥胖关系的临床试验 ；30多年过去了，您最近提出健康的新三观，关于微生物和人体健康的因果关系和干预发生了哪些变化呢？
【赵立平】想搞清楚肠道菌群与慢性病的发生发展的关系，找到恢复和保持健康的新方法，需要考虑以下几个方面的因素：
1）从临床医学的角度看，必需区别菌群变化和疾病的关系是“相关关系”，还是“因果关系” 。随机对照试验设计是可以证明处理措施和临床效果之间的因果关系的。把对膳食纤维有反应的细菌及其产物鉴定出来，并测定宿主的健康相关分子指标的变化，形成一个从增加膳食纤维到胰岛素分泌和胰岛素敏感性临床效果改善之间的证据链，是对因果关系的进一步的证明。
2） 从微生物学的角度看，识别肠道里的“有益菌”、“有害菌”和“中性菌”，需要精确到“菌株”水平。一个菌株，相当于人的一个个体。同一“种”里的细菌菌株，依然可以有巨大的差别。因为，按照细菌分类学的定义，同一“种”细菌里的不同菌株可以允许相互之间有30%的基因不一样。人和小鼠的基因才只有10%的基因不一样。换句话说，同一“种”细菌里的不同菌株之间的遗传差别可以三倍于人和小鼠之间的差别。正因为这样，说一“种”细菌能干什么，往往是不准确的。这和依靠皮肤的颜色判断人的好坏是一样的不靠谱。因此，对测序结果的分析要深入到菌株水平才行。
3） 从生态学的角度看，肠道里的细菌不是单打独斗的，它们应该“抱团取暖”，形成各种“协作组”，也即是“生态功能群（guilds）”。因此，需要想办法弄清楚谁和谁是一个“团队”的。要把同一个“团队的成员”放在一起分析与其他细菌的关系以及与人体健康的关系。这种在生态学概念引导下的分析才是未来微生物组大数据分析的方向，而不应该以分类地位为依据分析数据。
4） 从进化论的角度看，对人体健康最重要的核心细菌，应该是和人体共进化了很多万年了。正因为它们非常重要，不可或缺，所以，这些细菌也是新生儿需要优先获得的细菌。如何保证这类细菌世代相传，成为一个家族世世代代延绵不绝的“菌脉”，应该是未来微生物组研究的一个重点。
7膳食疗法控制肥胖的“秘诀”
图，赵立平教授减肥前后的对比，来自Science
【基因慧】据说您曾结合微生物研究，用膳食疗法两年减肥40斤，很多人羡慕，可以谈谈么?
【赵立平】2005年之前有差不多15年的时间，我的体重一直在90公斤左右徘徊。随着体重的增加开始出现脂肪肝等不健康的苗头。2005年，我通过尝试不同的饮食改变菌群，使自己的体重回到并一直维持在72公斤左右，身体健康指标良好。我始终坚信科学，坚持用数据说话，慢慢地开始理解菌群和膳食的互作规律。开始知道，哪些做法有利于菌群的改善？哪些可能会破坏菌群？菌群发生了变化，人体会怎么响应？随着不断地摸索和改进方法，自己的身体状况越来越好，体重显著下降，体检指标越来越好，我们的研究也越来越深入，揭示的问题和发现的规律也越来越清晰。
尤其是通过国际注册、伦理批准和知情同意都具备的临床研究，通过大量的案例和数据，通过深入分析菌群及其产物的变化情况，以科学研究论文的形式发表，逐步揭开了菌群与肥胖和糖尿病的关系的面纱，初步证实了通过改变菌群可以恢复和保持健康的“科学假说”，也把个人摸索的经验逐步变成了有临床研究证据和分子水平机制的科学方法。
我的梦想是通过自己的亲身示范和科学研究提供的证据，与医学界同行一道，说服和帮助一千万人通过调整菌群恢复和保持健康。希望他们能再作为种子，去影响和带动更多的人。
参考信息：
1. http://science.sciencemag.org/content/359/6380/1151.full
2. http://science.sciencemag.org/content/336/6086/1248
【编后记】十年磨一剑，祝贺赵立平教授团队的科研成果，也庆祝肠道菌群往健康应用迈进了一步。从90 年代起，赵立平教授研究用菌株来控制猪身上的感染，在国内率先将分子生态学理念和方法引入到微生物领域，在上海交大为本科硕士全英文教学微生物，在教育、科研、产业转化方面坚持快30年。关于膳食疗法改变肠道菌群和人类疾病，赵教授甚至拿自己做实验，用膳食疗法控制肥胖，科研精神令人钦佩。微生物组作为人体“第二套基因组”，是除了遗传信息之外的第二套生命信息，是人与环境和生活方式交互的数字信息，正在高速转化过程，将是下一波产业浪潮。不久将来，基因组学、微生物组学、代谢组学等多位生命科学融合，是引领生命时代的不可或缺的部分。
注：以上信息仅代表嘉宾观点
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记者：布三少
编者：Cindy
校对：Candice
审核：芒果
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